Uso di farmaci benzodiazepino-simili e melatonina in campo aeronautico

 
U N I V E R S I T À D E G L I S T U D I “ L A S A P I E N Z A ” D I R O M A

FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA

SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN MEDICINA AERONAUTICA E SPAZIALE
“Uso di farmaci benzodiazepino-simili e melatonina in campo aeronautico”

 

 

INDICE
 
Biochimica. Sintesi e metabolismo
Fisiologia e clinica
Impiego della melatonina in ambito aeronautico
Cenni di cronobiologia
La sindrome del jet-lag ( Jet-lag Sindrome )
Farmaci ipnotici non-benzodiazepinici: Zaleplon, Zolpidem e Zopiclone
Performance cognitive osservate dopo risveglio prematuro in soggetti a cui era stato Somministrato Zolpidem o Melatonina
Effetti della Caffeina e della Melatonina sul sonno e la sonnolenza dopo un rapido
Viaggio transmeridiano in direzione est
Conclusioni
Bibliografia 

 

 

 

Biochimica, Sintesi e Metabolismo

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) è stata isolata per la prima volta da Lerner et al. nel 1958 da tessuto pineale bovino ed è un ormone ( dal greco HORMAIN che significa stimolare ). Gli ormoni possono essere prodotti chimici semplici o molto complessi e sono prodotti da cellule raggruppate in veri e propri organi ghiandolari appositi ( tiroide, paratiroide, ipofisi, timosurrene, gonadi, epifisi o ghiandola pineale, ecc.) che attraverso il loro lavoro metabolico producono sostanze specifiche le quali invece di riversarsi all’esterno dell’organismo ( es.: il sudore ) o all’interno di una cavità di esso ( succhi gastrici o bile ), si riversano nel torrente circolatorio. Tramite questa rete di collegamento gli ormoni raggiungono la loro sede di azione venendo riconosciuti dalle cellule ricercatrici poste all’interno di altri organi stimolandone, diminuendone e regolandone le attività.
Gli ormoni quindi sono da considerarsi come veri e propri messaggeri chimici che stabiliscono le correlazioni umorali fra le diverse parti dell’organismo. Il nome di melatonina deriva dalla sua capacità di stimolare i melanociti della cute di rana. La melatonina è prodotta principalmente dalla ghiandola pineale o epifisi e, in minor misura, dalla retina e da specifiche cellule presenti nel tratto gastro-intestinale (cellule APUD).
La ghiandola pineale è un piccolo organo di forma conica che si trova all’estremità posteriore della volta del III° ventricolo nel cervello. Ha una lunghezza di circa 1 cm. ed un peso di 0.5 gr. E’ interessante sapere che nell’epifisi dell’adulto si trovano concrezioni calcaree (sabbia cerebrale) che, aumentando con l’età, vanno di fatto a sostituire la porzione cellulare della ghiandola e riducono quindi in maniera qualitativa e quantitativa la sintesi e la secrezione della melatonina. Tale dato concorda anche con gli studi dei ricercatori i quali hanno scoperto che l’attività dell’Epifisi diminuisce con il passare degli anni, fino ad atrofizzarsi in vecchiaia. La sintesi di melatonina è notevolmente influenzata dalle condizioni ambientali in cui si trova il soggetto: diminuisce all’esposizione alla luce ed invece aumenta al buio. A questa sua peculiarità è di fatto legata la sua principale funzione conosciuta al momento: quella di “cronobiotico”, regolatore del ritmo sonnoveglia.
La produzione ritmica di melatonina è regolata dal ciclo ambientale "luce-oscurità" (generalmente giorno-notte). Il segnale luminoso (o la sua assenza) viene trasmesso dalla retina al nucleo ipotalamico soprachiasmatico e di qui alla ghiandola pineale. La luce inibisce la produzione di melatonina mentre il buio ne stimola la sua produzione. La produzione di melatonina è indipendente dal sonno e dalla veglia ma dipende esclusivamente dalla presenza o meno di luce nell'ambiente circostante. La concentrazione plasmatica di melatonina, nel soggetto adulto sano, durante il giorno è di 10 pg/ml e durante la notte di 30-120 pg/ml. La produzione gastro-intestinale di melatonina è probabilmente regolata dal transito alimentare e dalla quantità di triptofano (precursore della melatonina) contenuto negli alimenti. Durante l'inverno l'incremento serale di melatonina è ritardato di circa 1 ora e mezza rispetto all'estate. La produzione di melatonina è massima nell'infanzia e si riduce progressivamente nell'età adulta e presenta bassissime concentrazioni nell'età avanzata (circa 1/5 rispetto ai valori dell'adulto). La melatonina è rapidamente metabolizzata dal fegato (90% al primo passaggio) e presenta una emivita plasmatica media di circa 0.54-0.67 ore. Esistono enormi differenze interindividuali di assorbimento e catabolismo della melatonina. Dati epidemiologici indicano che una dose massima di circa 100 mg / die è generalmente ben tollerata dal soggetto adulto
 

 

Fisiologia e Clinica

Si ritiene che l'azione principale svolta dalla melatonina sia una aspecifica depressione dell'attività cerebrale con facilitazione all'addormentamento infatti agisce sui mediatori del sistema nervoso centrale, sul sistema ormonale e soprattutto, sul sistema immunitario.
Inoltre, la somministrazione di melatonina in animali ha determinato bradicardia e ipotensione (forse causata dalla riduzione della produzione cerebrale di serotonina che ha una azione stimolante) e la riduzione della secrezione pancreatica di insulina. Studi sperimentali nell'uomo suggeriscono che la melatonina esercita una discreta azione sedativa ed ipnotica accelerando l'inizio del sonno, protraendolo senza particolari problemi al risveglio. La somministrazione di 2-10 mg di melatonina in bambini con problemi del sonno ha determinato un significativo miglioramento del ciclo nictemerale. La somministrazione di melatonina in soggetti adulti sofferenti di insonnia non ha invece prodotto alcun effetto benefico. E' stato dimostrato che la melatonina esercita un potente effetto di scavenger (eliminatore) dei radicali liberi dell'ossigeno. Siccome in numerosi processi patologici (invecchiamento, neoplasie, immunopatie, aterosclerosi, etc) è presente una ossidazione di proteine funzionali (acidi nucleici, oncogeni, lipoproteine, etc), la melatonina è stata proposta come ormone anti-ossidazione. Tuttavia, al momento, non esistono studi clinici controllati che supportano una qualsiasi azione benefica in tal senso. In particolare, l'impiego della melatonina nella cura di alcuni tipi di tumori è ancora in fase sperimentale e sono necessari ulteriori e approfonditi studi prima di una risposta definitiva. Infine la supposta azione regolatrice del sistema immunitario e di stimolazione dell'attività sessuale non ha al momento alcun sostegno scientifico convincente.


Impiego della melatonina in ambito aeronautico

La produzione circardiana della melatonina ed il suo effetto ipno-inducente ha da tempo suggerito una sua possibile funzione di controllo di alcune attività primariamente circardiane dell'uomo come il sonno e la veglia ed ha stimolato i ricercatori a valutare gli effetti della somministrazione di melatonina sui ritmi circardiani. L'impiego personale, auto-somministrato e non controllato clinicamente, di melatonina ha presentato negli ultimi anni un enorme sviluppo. Nel 1995 è stato calcolato che negli Stati Uniti almeno 20 milioni di persone assumevano regolarmente melatonina. Il giro di affari indotto dalla sua vendita è di circa 200-350 milioni di dollari all'anno. Siccome la melatonina non è stata approvata come sostanza terapeuticamente attiva dalla Food and Drug Administration non esiste alcuna standardizzazione posologica nè sulle modalità d'impiego. Inoltre, essendo una sostanza ormonale, non può essere essere brevettata e quindi l'industria farmaceutica non sembra avere particolare interesse nell'approfondimento scientifico e clinico del suo uso nell'uomo. Negli Stati Uniti la melatonina può essere venduta come prodotto "da banco" similmente a quanto avviene per le vitamine o per altri tipi di integratori alimentari. Al contrario in Europa la sua vendita per l'impiego non clinico è generalmente vietata. L'unico impiego medico-aeronautico della melatonina è stato rivolto principalmente al trattamento dell'effetto "jet lag". Un recente studio anonimo condotto in ambito aeroportuale ad Oklahoma City indica che circa il 10% del personale di volo fa regolare uso di melatonina. E' stato osservato che, dopo voli a lungo raggio, l'assunzione da parte dei passeggeri di melatonina prima di andare a letto (in base all'orario del luogo di destinazione) ha migliorato la qualità del sonno e diminuito il tempo necessario per riacquistare un normale ritmo circardiano (sonno-veglia). Al contrario, per gli equipaggi degli aerei a lungo raggio che viaggiano con frequenza in aree geografiche a diverso fuso orario, l'uso di melatonina può ulteriormente alterare il ritmo circadiano determinando danni considerevoli dello stato psico-fisico (riduzione del livello di attenzione, volontà e capacità di discernimento). L'uso di melatonina per il personale soggetto a turni nictemerali (controllori di volo, personale di terra, etc) è ancora più controverso. Studi preliminari indicano che la somministrazione di melatonina in tempi e dosi inadeguate può causare gravi danni alla funzione di attenzione con gravi conseguenze sulla performance lavorativa. Inoltre, siccome numerosi farmaci ed alcune condizioni cliniche possono profondamente modificare l'assorbimento e quindi le concentrazioni plasmatiche di melatonina, il suo impiego deve essere fatto sotto stretto controllo medico e con estrema cautela.
Le concentrazioni plasmatiche di melatonina possono essere attualmente misurate con estrema precisione con vari sistemi quali RIA (radio-immuno-essay), HPLC (cromatografia ad alta risoluzione), spettrografia di massa. La misurazione di melatonina nel plasma e specialmente nella ghiandola pineale ha una notevole importanza medico-legale e forense. Infatti, in caso di decesso, la misurazione delle concentrazioni di melatonina può far risalire al periodo in cui si è verificato il decesso. A tal fine particolarmente precisa è la misurazione della concentrazione di melatonina nella ghiandola pineale che non é influenzata dalla somministrazione esogena.

 

Cenni di cronobiologia

I ritmi biologici, di grande attualità ed interesse anche nel campo delle meteoropatie e delle climatopatie, costituiscono oggi una importante branca degli studi universitari di tipo medico-biologico, conosciuta come cronobiologia.
La cronobiologia è legata agli eventi cosmici, perché molti dei ritmi biologici sono legati sia al movimento di rotazione della Terra (ritmi circadiani), sia al movimento della Luna intorno alla Terra (ritmi circatrigintani), come pure al movimento di rotazione della Terra intorno al Sole (ritmi circannuali).
Le nostre reazioni biologiche sono regolate, da milioni di anni, da questi ritmi e da questi orologi speciali, che seguono gli eventi ritmati della vita, del nostro pianeta e del sole. Tutti i ritmi sono una proprietà fondamentale della materia vivente. Si osservano non solamente negli organismi altamente specializzati, ma si possono trovare persino a livello cellulare e molecolare.
Numerosi fenomeni biologici hanno un andamento ritmico: queste fluttuazioni cicliche possono essere sincronizzate da fattori ambientali, come il ciclo giorno-notte, il ciclo lunare o l'alternarsi delle stagioni oppure possono essere regolate autonomamente da quelli che sono stati definiti orologi biologici, complessi meccanismi che influenzano in maniera ciclica numerose attività dell'organismo, secondo un ritmo interno, indipendente dai fattori esterni.
Ricerche analitiche hanno permesso di chiarire i meccanismi di regolazione genica, la sede cerebrale di alcuni orologi biologici, le caratteristiche neurobiologiche dei centri nervosi responsabili di queste attività.
Le ricerche sull'uomo, centrate inizialmente sui meccanismi del sonno e delle alternanze sonno-veglia, si sono sviluppate verso diversi aspetti fisiologici, clinici e comportamentali. È stato così osservato che molte attività fisiologiche umane - dalla secrezione di ormoni alla mitosi cellulare - sono organizzate in maniera ritmica, con periodo che si avvicina alle 24 ore. Le ricerche sull'uomo hanno notevoli implicazioni cliniche, in quanto indicano come la sensibilità ad alcuni farmaci sia diversa durante il giorno o la notte o come alcune prestazioni psicofisiche varino nell'arco della giornata, così come alcuni stati umorali presentino un andamento ciclico con " alti " e " bassi " di notevole entità.
Queste ricerche hanno anche importanti implicazioni per la medicina e l'igiene del lavoro; esse indicano anche che la macchina umana, benché dotata di una notevole plasticità ed adattabilità all'ambiente, ha pur sempre dei limiti che non è possibile sorpassare se non a prezzo di vere
Un sincronizzatore biologico è ogni fattore ambientale che presenta variazioni cicliche capaci di modificare uno o più parametri che contribuiscono a caratterizzare un bioritmo. Abbiamo così un tempo circadiano umorale, cellulare e nervoso, completamente diverso dal tempo ambientale. Gli "oscillatori endogeni" più studiati ed importanti per l'organismo umano ed i vertebrati sono la retina, il complesso pineale ed i nuclei soprachiasmatici dell'ipotalamo.

Classificazione dei ritmi:

• ritmi ultradiani ( meno di venti ore ): battito cardiaco con pacemaker dominante nel nodo senoatriale, temperatura;
• ritmi circadiani ( venti +/- quattro ore ): ritmo sonno-veglia, temperatura corporea, pressione arteriosa, attività surrenalica, ACTH, divisione cellulare, attività ipofisaria ed epifisaria (sintesi melatonina);
• ritmi diani ( ventiquattro +- 2 ore ): un ratto, sincronizzato in precedenza sul ritmo delle 24 ore giornaliere, se è tenuto o sempre alla luce o sempre al buio, svilupperà un ritmo sonno-veglia di ventiquattro ore e sedici minuti, con variazioni di uno o due minuti al massimo; a questo ritmo è stato assegnato il nome di “Free running”, ossia a decorso libero, che persisterà con precisione notevole anche per parecchi mesi;
• ritmi infradiani ( più di 28 ore );
• ritmi circaseptani ( 7 +/- 3 giorni ): alcuni ormoni;
• ritmi circadiseptani ( 14 +/- 3 giorni ): alcune variabili urinarie;
• ritmi circavigintani ( 21 +/- 3 giorni ): alcune variabili urinarie;
• ritmi circatrigintani ( 30 +/- 5 giorni ): ciclo mestruale e ormoni della riproduzione;
• ritmi circannuali ( 12 +/- 2 mesi ): produzione di ormoni corticosteroidi con picco elevato in autunno-inverno e minimo in primavera.
Il Pacemaker, che regola tutto questo, si trova molto probabilmente nel nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo e nei centri diencefalici preposti al controllo di attività ricorrenti ed indispensabili alla produzione di riserve energetiche. I più importanti tra tutti i ritmi sono quelli che regolano il ciclo sonno-veglia, la fame, la sete e la temperatura del corpo.
Con la scoperta dei ritmi biologici, si è fatta strada anche una nuova branca dello studio dei farmaci, chiamata cronofarmacologia, che studia l'attività dei ritmi circadiani per poterla applicare alla somministrazione di farmaci nelle ore della giornata ritenute più adatte alla loro specifica azione. Così ad esempio, per cortisonici e antidepressivi sarà più opportuna una somministrazione al mattino, come pure determinati tipi di farmaci ipertensivi. Per farmaci come i tranquillanti maggiori o gli antidolorifici, gli antiinfiammatori e gli antiipertensivi sarà, invece, più indicata una somministrazione nel tardo pomeriggio o in serata, tenendo conto della diminuzione della soglia del dolore durante le ore notturne. Sarà utile studiare anche la personalità dell'individuo da trattare, perché sappiamo che esistono persone a prevalenza simpatica, le cosiddette "diurne", e quelle, invece, a prevalenza parasimpatica, che si trovano più a loro agio, perfino nel lavoro, durante le ore notturne.
Un altro punto da prendere in considerazione si riferisce alla disritmia circadiana o malattia da fuso orario, che crea scompenso nell'escrezione degli ormoni surrenalici, nella variazione della temperatura corporea, della sodiemia e potassiemia, nonché di altri minerali, del ritmo sonno-veglia, della fame e della sete, in modo particolare in tutto il personale viaggiante sulle rotte aeree intercontinentali.
Ne soffrono però anche tutte quelle persone, ormai in continuo aumento, che cambiano spesso e rapidamente il fuso orario, anche un paio di volte la settimana, come i "business man". È stato accertato che il solo parametro che si adatta facilmente è il battito cardiaco, forse per il fatto che si adatta molto più velocemente degli altri parametri presi in considerazione.
Naturalmente, molto dipende dalla direzione dello spostamento. Se si viaggia da sud verso nord o viceversa, si avranno certamente disturbi legati alle variazioni ambientali e climatiche, tuttavia meno accentuati di quelli riscontrabili quando ci si sposta da est verso ovest o viceversa. In questi ultimi casi di spostamento "trasversale", ai disturbi legati alle variazioni climatiche ed ambientali si assommano tutti quei disturbi legati anche allo "sfasamento cronobiologico".
La prevenzione dei disturbi somatoformi legati allo sfasamento cronobiologico è molto importante perché, se attuata in modo accurato, può attenuare, se non allontanare del tutto, molti inconvenienti fastidiosi.
In primo luogo, è utile sapere che la "sindrome da fuso orario" o "jet lag" è molto più avvertita se si viaggia verso est piuttosto che verso ovest; i soggetti mattinieri presentano in ogni caso un adattamento migliore rispetto a quelli "nottambuli", specie nei viaggi verso est. Utile anche sapere che il fumo, gli alcolici e la caffeina possono a volte far ritardare i recuperi, anche se da un certo punto di vista, almeno per molte persone, possono servire da "sostegno psicologico" piuttosto importante e, in alcuni casi, da non sottovalutare.

La sintomatologia è caratterizzata da:
• turbe dell'apparato gastroenterico con inappetenza, nausea, vomito e irregolarità dell'alvo;
• malessere generale non ben definito con sensazione di stanchezza e spossatezza;
• disturbi dell'ideazione e dell'attenzione;
• depressione dell'umore, specie in soggetti stressati;
• tendenza all'insonnia, per aumento del nervosismo;
• disturbi cardiovascolari, come palpitazioni, tachicardia, extrasistolia, ecc. ;
• aumento dell'ansia, in modo particolare nei soggetti che soffrono di "mal d'aereo", che può perdurare anche per molto tempo dopo l'atterraggio.

Lo stress da viaggio, in modo particolare quello dei "business man", diminuisce progressivamente con il loro ripetersi nel tempo, specie se la destinazione è sempre uguale e se la partenza ed il tragitto sono vissuti nel modo più tranquillo possibile.
La prevenzione si attua con antichinetosici, blandi sedativi, specie vegetali, e con una dieta scarsa di proteine 24 ore prima della partenza. Durante il viaggio, è utile l'assunzione di carboidrati, vitamine, frutta e acqua o bibite analcoliche in misura sufficiente per compensare la disidratazione da aria condizionata.
Anche la melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) ha una certa importanza, per la sua particolare funzione volta, in questo caso, all'incremento delle concentrazioni di acido amminobutirrico e di serotonina nell'ipotalamo e all'amplificazione dell'attività della piridossalchinasi, enzima coinvolto nella sintesi dell'acido amminobutirrico, della dopamina e della serotonina. E' una sostanza naturale, sintetizzata quasi esclusivamente nell'epifisi e negli anfibi, per metilazione e acetilazione della serotonina. La melatonina tende a schiarire la pelle, per la sua azione diretta sull'aggregazione dei melanosomi nei melanofori. E' indicata come "fattore inibente i melanociti".
Proprio per la sua capacità di influenzare il ritmo circadiano (causa prima del conseguente squilibrio nel ritmo sonno-veglia), questo ormone può essere usato per alleviare i disturbi indotti dalla cosidetta Jet-Lag sindrome, anche se non esistono evidenze definitive circa la sua reale efficacia. Nelle persone piuttosto anziane sembra avere una certa possibilità di diminuire l'insonnia. Induce qualche possibilità di miglioramento nelle sindromi depressive non endogene. In certi soggetti, può anche essere utile per aumentare le difese immunitarie e per una buona azione sui radicali liberi. Il ruolo fisiologico della melatonina nell'uomo è, però, ancora in gran parte sconosciuto.

La sindrome di jet-lag ( jet-leg sindrome )

La rapida e crescente mobilità in atto nell'era contemporanea attraverso il mezzo aereo, con rapidi trasferimenti da luoghi geografici molto lontani tra di loro, ed il conseguente attraversamento di diversi fusi orari dà origine ad una caratteristica sindrome denominata "jet-lag" o "jet-sindrome", molto nota agli aviatori ed ai passeggeri abituali. Il passeggero che affronta voli transmeridiani, sia in direzione Ovest che in direzione Est, va certamente incontro ad una sensazione generalizzata di malessere, che è strettamente collegata ad una alterazione dei ritmi biologici, in particolare ad una desincronizzazione dell’orologio biologico interno ( o ritmo circadiano ) rispetto al fuso orario di arrivo. Studi condotti sui tempi di assorbimento della jet-lag hanno dimostrato che i processi di risincronizzazione dei ritmi biologici avvengono in tempi inferiori dal 30 al 50% nei voli transmeridiani verso Ovest. Viene, inoltre, osservato che il ritmo biologico (ritmo cicardiano) è modulato sulle 25 ore: nei voli verso Ovest (differimento di fase) il giorno viene prolungato, mentre tende ad abbreviarsi nei voli verso Est (avanzamento di fase).
I viaggi verso Sud o verso Nord, non attraversando fusi orari, pongono pochi problemi, essenzialmente legati a cambiamenti di clima (acclimatamenti).
Gli aspetti più importanti del jet-lag, come già detto, sono racchiusi in un sostanziale sovvertimento dei ritmi cicardiani, che dà luogo a dis-ritmie dell'orologio biologico, le quali possono perdurare per molti giorni prima che i processi di risincronizzazione abbiano modo di esplicarsi nel nuovo ambiente di approdo. Gli elementi portanti nell'insorgenza della sindrome sono racchiusi nel numero di fusi orari attraversati; alcune stime affermano che occorre un giorno di adattamento per ogni fuso orario attraversato.
Sotto il profilo della sintomatologia avvertita, sono riferite stanchezza, in particolare durante le ore del giorno, alterazioni del ciclo sonno-veglia, malesseri generali, perdita di appetito, scarsa efficienza psico-fisica, che si traduce in una perdita delle performance individuali. Gli effetti del jet-lag sembra possano interessare anche il tono dell'umore, con effetti depressogeni nei voli che avvengono verso Ovest, in senso eccitatorio nei voli che avvengono in senso contrario. Va, inoltre, ricordato che la jet-lag viene ulteriormente accentuata dal concorso di altri fattori, come il grado di stress del passeggero, l'età, la maggiore o minore introversione del soggetto, le snervanti attese aeroportuali, il cambio di abitudini alimentari e, non per ultimo, il passaggio da climi di partenza a climi di approdo completamente diversi, dando così avvio, in molti casi, a problematiche di acclimatamento che non sempre si esauriscono nel giro di pochi giorni. La sommatoria del disagio indotto dalla jet-lag sindrome e del disagio avvertito da un cambiamento di clima possono accentuare ulteriormente la sintomatologia. E' opportuno, però, precisare che i problemi legati all'acclimatamento vengono maggiormente esaltati nei voli Nord-Sud, ove più spesso si hanno bruschi passaggi da climi completamente opposti (ad esempio, voli con luogo di partenza dalle latitudini settentrionali ed approdo in climi tropicali o equatoriali).
Alcune ricerche suggeriscono che anche l’ambiente climatico presente all’interno dell’aeromobile possa in qualche modo favorire l’insorgenza della jet-lag sindrome. I ricercatori hanno simulato la leggera riduzione di ossigeno ( ipossia ) che si verifica all’interno della cabina pressurizzata di un aeromobile, durante voli di lunga durata, ad altitudini comprese tra gli 8.000 ed i 12.000 piedi. Nei soggetti partecipanti allo studio sono state analizzate le alterazioni dei livelli di melatonina ed è stata osservata una significativa riduzione del picco notturno dell’ormone. Ciò ha indotto a pensare che la condizione di ipossia, che si crea all’interno del velivolo, contribuisca alla comparsa della fatica post-volo e delle manifestazioni cliniche del jet-lag.
Altri studi hanno, inoltre, dimostrato che il jet-lag influenza le normali variazioni giornaliere della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca, della temperatura corporea, ed altera il normale andamento della secrezione degli stress hormone, in particolare del cortisolo. Tali alterazioni possono perdurare per più di 1 settimana. Negli equipaggi, che operano su rotte intercontinentali e che sperimentano una jet-lag sindrome cronica, sono stati osservati significativi incrementi dei livelli di cortisolo, correlati con i deficit delle performance cognitive.
Alcuni consigli pratici possono risultare utili per attenuare i disagi indotti dalla jet-lag sindrome: anzitutto cercare di dormire molto prima del viaggio; è, inoltre, necessario astenersi dall'assunzione di caffè ed alcolici; evitare di andare a letto subito dopo l'arrivo sul luogo di destinazione; utilizzare calzature comode per evitare l'insorgenza di edemi agli arti inferiori, a causa della prolungata immobilità sull'aeromobile.
Un altro rimedio, ancora controverso, fa riferimento all'assunzione di melatonina, un ormone prodotto dall'epifisi ( o ghiandola pineale ) in risposta all’assenza di luce, che ha specifiche proprietà cronobiotiche con effetto diretto sui ritmi cicardiani e conseguente facilitazione dei processi di adattamento ed assorbimento della jet-lag.
Può essere utile anche l'assunzione di benziodiazepine o sostanze benzodiazepino-simili, farmaci con una blanda azione ipnotica, che dovranno essere usati nelle prime notti dopo il volo.
Un altro consiglio utile, già accennato, che può accelerare la risoluzione della jet-lag, consiste nell'evitare di dormire subito dopo il volo.

Farmaci ipnotici non-benzodiazepinici: zaleplon, zolpidem, zoplicone

Zaleplon, zolpidem e zopiclone sono ipnotici non benzodiazepinici, ma agiscono sugli stessi recettori delle benzodiazepine. Zolpidem e zopiclone hanno una breve durata di azione; lo zaleplon, invece, ha una durata di azione molto breve. Nessuno di questi farmaci è autorizzato per l’utilizzo a lungo termine. In alcuni pazienti danno dipendenza. In Italia, le schede tecniche dei singoli prodotti ricordano che il trattamento deve essere il più breve possibile, con una durata massima di due settimane.
 

Zolpidem

Lo zolpidem è un farmaco sedativo ipnotico di struttura non benzodiazepinica. Viene classificato come imidazopiridina e le sue azioni assomigliano a quelle delle benzodiazepine. A differenza di queste ultime, però, nell’uomo sano lo zolpidem ha pochi effetti sugli stadi del sonno. Il farmaco ha efficacia simile a quella delle benzodiazepine nell’abbreviare la latenza del sonno e nel prolungare il tempo totale di sonno in pazienti sofferenti di insonnia. Gli effetti positivi sul sonno si mantengono sino ad una settimana dopo la sospensione, anche se una leggera insonnia reattiva si può verificare la prima notte.
Lo sviluppo di tolleranza e dipendenza fisica è stato notato solo molto raramente ed in circostanze insolite. In effetti, uno studio ha dimostrato che, in pazienti affetti da insonnia cronica, il miglioramento indotto dallo zolpidem sulla durata del sonno si è mantenuto nel corso di sei mesi di trattamento, senza segni di astinenza o effetto reattivo dopo interruzione del farmaco. Nonostante ciò, lo zolpidem è approvato attualmente solo per il trattamento a breve termine dell’insonnia.
A dosi terapeutiche ( da 10 a 20 mg ), lo zolpidem raramente produce sedazione diurna residua o amnesia e anche l’incidenza di altri effetti indesiderati ( es. disturbi gastrointestinali, vertigini ) è bassa. Come per le benzodiazepine, dosi elevate di zolpidem non producono depressione respiratoria significativa, a meno che altri agenti ( es. alcool ) vengano assunti contemporaneamente.
Dosaggi ipnotici aumentano l’ipossia e l’ipercapnia in pazienti con apnea morfeica ostruttiva.
Lo zolpidem è ben assorbito dal tratto gastrointestinale; il metabolismo epatico di primo passaggio risulta in una biodisponibilità orale di circa il 70%, ma questo valore è inferiore quando il farmaco viene ingerito con il cibo.
Lo zolpidem viene eliminato quasi interamente per conversione a prodotti inattivi a livello epatico, principalmente per ossidazione dei gruppi metilici degli anelli fenolico e imidazopiridinico ai corrispondenti acidi carbossilici.

I metaboliti inattivi vengono poi eliminati prevalentemente per via renale.

L’emivita plasmatica è approssimativamente di 2 ore in soggetti con normale flusso sanguigno e funzionalità epatica. Questo valore può aumentare di due volte o più in individui con cirrosi e tende ad essere superiore nei soggetti anziani. La revisione del dosaggio è spesso necessaria in entrambe le categorie di pazienti.
Sebbene lo zolpidem non modificato sia presente in quantità minime o nulle nelle urine, l’eliminazione del farmaco è più lenta in pazienti con insufficienza renale cronica, effetto dovuto ad un aumento del volume apparente di distribuzione.

Zoplicone

Lo zopiclone è una sostanza simil-benzodiazepinica ipnoinducente, chimicamente correlata con le benzodiazepine e appartenente ai composti del gruppo del ciclopirrolone. Le sue proprietà farmacologiche sono: ansiolitiche, sedative, ipnotiche, anticonvulsivanti e miorilassanti. Questi effetti sono correlati ad una azione agonista specifica sui recettori centrali appartenenti al complesso recettoriale GABAa, che regola l’apertura dei canali dello ione cloro. Gli effetti dello zopiclone sono simili a quelli delle benzodiazepine.
L’assorbimento dello zopiclone è rapido. I picchi di concentrazione ematica sono di 30 e 60 ng/ml, in seguito, rispettivamente, a somministrazioni orali di 3,75 e 7,5 mg, e vengono raggiunti 1,5-2 h dopo la somministrazione. L’assorbimento non è influenzato dal sesso o dall’assunzione di cibo. La distribuzione di zopiclone è rapida a partire dal compartimento vascolare. Il legame con le proteine plasmatiche è prossimo al 45% e non saturabile. Il volume di distribuzione è di 9 1,8-104,6 l/kg. Durante l’allattamento, la cinetica dello zopiclone nel latte materno è sovrapponibile a quella plasmatica. Meno dell’1% della dose assunta dalla madre viene secreta nel latte materno. Non si evidenzia accumulo di zopiclone o dei suoi metaboliti nel corpo dopo somministrazione ripetuta. Le differenze inter-individuali non sono rilevanti.
I metaboliti principali sono derivati N-ossidati (farmacologicamente attivi negli animali) e derivati N-demetilati (farmacologicamente inattivi negli animali). Le loro emivite apparenti sono rispettivamente di 4,5 e 7,4 ore circa.
Alle dosi raccomandate, l’emivita di eliminazione di zopiclone è di circa 5 ore. Il debole valore della clearance renale dello zopiclone (in media 8,4 ml/min), confrontato alla clearance plasmatica (232 ml/min), indica che la clearance di zopiclone è principalmente metabolica. Lo zopiclone viene eliminato per via urinaria, approssimativamente per l’80%, principalmente sotto forma di metaboliti liberi (derivati N-ossidati e N-demetilati), e attraverso le feci, approssimativamente per il 16%.

I vari studi effettuati sui pazienti anziani, malgrado una leggera diminuzione del metabolismo epatico ed un allungamento dell’emivita (circa 7 ore), non hanno messo in evidenza accumulo plasmatico di zopiclone dopo somministrazione ripetuta.
In pazienti con insufficienza renale, non si è notato accumulo di zopiclone o suoi metaboliti dopo somministrazioni prolungate.
Nei pazienti cirrotici, la clearance plasmatica dello zopiclone diminuisce di circa il 40%, a causa del rallentamento della demetilazione. Il dosaggio in questi pazienti dovrà quindi essere modificato. Gli effetti epatotossici sono stati scoperti attraverso ripetuti studi di tossicità del dosaggio effettuati su ratti e cani. In alcuni studi, si è riscontrata anemia nei cani. Sia in vitro che in vivo non si sono riscontrate proprietà mutagene di zopiclone.
L’incremento dell’incidenza del carcinoma mammario in ratti di sesso femminile, ad elevati multipli della massima concentrazione plasmatica della dose terapeutica nell’uomo, è stato attribuito all’aumento dei livelli sierici del 17-beta-estradiolo. L’incremento dell’incidenza dei tumori alla tiroide nei ratti è stato associato all’aumento dei livelli di TSH. Nell’uomo zopiclone non ha alcun effetto sugli ormoni tiroidei.
In due studi sui ratti è stata osservata una ridotta fertilità, mentre nei conigli zopiclone non ha alcun effetto negativo sulla fertilità. Studi in doppio-cieco a lungo termine (7,5 mg di zopiclone per 84 giorni), effettuati su volontari sani, hanno mostrato che non vi è alcun mutamento nel volume di eiaculazione, nella concentrazione e nella motilità, così come nella morfologia dello sperma.
La durata del trattamento con zopiclone deve essere la più breve possibile. Generalmente, la durata del trattamento varia da alcuni giorni a due settimane con un massimo di quattro settimane, inclusa la fase di riduzione del dosaggio.
Talvolta, può rendersi necessario prolungare il periodo massimo di trattamento; in tal caso, questo non deve essere effettuato senza aver prima rivalutato la situazione del paziente. Il farmaco deve essere assunto al momento di coricarsi. La dose raccomandata è di 7,5 mg. Questa dose non deve essere superata. Non sono disponibili dati sull’uso nei pazienti al di sotto di 18 anni di età. Di conseguenza, si raccomanda di non somministrare zopiclone ai pazienti al di sotto di 18 anni.
Sebbene nei casi di insufficienza renale non sia stato evidenziato alcun accumulo di zopiclone o suoi metaboliti, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si raccomanda di iniziare il trattamento con 3,75 mg (mezza compressa).
L’uso di benzodiazepine e di sostanze benzodiazepino-simili può portare ad una dipendenza fisica e psichica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza aumenta in funzione del dosaggio e della durata del trattamento; è, inoltre, maggiore nei pazienti con precedenti di abuso di alcool o di sostanze stupefacenti.

Nei casi in cui si sia sviluppata dipendenza fisica, una brusca interruzione del trattamento provocherà sintomi da sospensione, che possono includere: mal di testa, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, agitazione, confusione e irritabilità. In casi gravi, possono verificarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio alle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore ed al contatto fisico, allucinazioni o attacchi epilettici.
Alla sospensione del farmaco ipnoinducente, può verificarsi una sindrome transitoria, che consiste nella ricomparsa, in forma accentuata, dei sintomi che avevano indotto al trattamento con una benzodiazepina e con sostanze benzodiazepino-simili. Questa sindrome può essere accompagnata da altre reazioni, quali cambiamenti di umore, ansia ed agitazione.
Poiché il rischio di effetti da sospensione / effetti rebound è più accentuato in seguito ad una brusca interruzione del trattamento, si raccomanda di diminuire gradualmente il dosaggio.
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, ma non deve superare le quattro settimane, inclusa la fase di riduzione del dosaggio. Un prolungamento oltre tale termine può avvenire solo dopo una rivalutazione della situazione del paziente.
Può essere utile informare il paziente, all’inizio del trattamento, che questo sarà di durata limitata e spiegare esattamente come dovrà essere progressivamente ridotto il dosaggio. Inoltre, è importante che il paziente sia a conoscenza della possibilità che si verifichino fenomeni rebound, riducendo così al minimo l’ansia provocata da tali sintomi, nel caso questi dovessero insorgere nella fase di riduzione del dosaggio. Sembra che, nel caso di benzodiazepine e di sostanze benzodiazepino-simili a breve emivita, i fenomeni da sospensione possano manifestarsi nell’intervallo tra due assunzioni, soprattutto se il dosaggio è alto.
Dopo un uso ripetuto per alcune settimane, si può verificare una certa riduzione dell’effetto ipnotico delle benzodiazepine e delle sostanze benzodiazepino-simili. Con zopiclone, comunque, non si è verificata marcata tolleranza in un periodo di trattamento fino a quattro settimane.
Le benzodiazepine e le sostanze benzodiazepino-simili possono provocare amnesia anterograda, solitamente diverse ore dopo l’assunzione del farmaco. Per ridurre tale rischio, i pazienti devono assumere il farmaco al momento di coricarsi e devono assicurarsi di poter avere un periodo ininterrotto di sonno (7-8 ore).
Durante l’uso di benzodiazepine e di sostanze benzodiazepino-simili, possono verificarsi reazioni quali inquietudine, agitazione, irritabilità, aggressività, deliri, rabbia, incubi notturni, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti collaterali di tipo comportamentale. In rari casi, queste reazioni possono essere molto gravi.
Qualora ciò si verificasse, l’uso del farmaco deve essere sospeso. La comparsa di queste reazioni è più probabile nei bambini e negli anziani.

Una dose inferiore è raccomandata per pazienti con insufficienza respiratoria cronica, a causa del rischio di depressione respiratoria. Le benzodiazepine e le sostanze benzodiazepino-simili non sono indicate per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica, poiché possono far precipitare un’encefalopatia.
Inoltre, non sono raccomandate quale trattamento primario delle malattie psicotiche e non devono essere utilizzate da sole per il trattamento della depressione o dell’ansia associata a depressione (in tali pazienti potrebbero aumentare le tendenze suicide).
Le benzodiazepine e le sostanze benzodiazepino-simili devono essere usate con estrema cautela in pazienti con precedenti di abuso di alcool o di sostanze stupefacenti.
Non si raccomanda l’assunzione contemporanea di alcool, poiché l’effetto sedativo di zopiclone può essere aumentato. Ciò può influenzare negativamente la capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.
L’assunzione contemporanea di farmaci ad effetto depressivo sul SNC, come antidepressivi, neurolettici, ipnotici, ansiolitici/sedativi, analgesici narcotici, farmaci antiepilettici, anestetici e sedativi antistaminici, può causare un aumento dell’effetto depressivo dello zopiclone a livello centrale.
L’uso concomitante di zopiclone e di miorilassanti può incrementare l’effetto miorilassante.
Nel caso di analgesici narcotici, si può manifestare anche un’accentuazione del senso di euforia, che induce ad un aumento della dipendenza psichica. Le sostanze che inibiscono alcuni enzimi epatici (in particolare, il citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine e delle sostanze benzodiazepino-simili.
Non sono disponibili dati sullo zopiclone sufficienti ad accertarne la sicurezza d’impiego durante gravidanza e allattamento. Studi effettuati sugli animali hanno mostrato che zopiclone attraversa parzialmente la barriera placentare e non presenta proprietà teratogene.
Se zopiclone viene prescritto ad una donna in età fertile, questa deve essere avvertita di contattare il medico per la sospensione del trattamento, nel caso intenda intraprendere una gravidanza o sospetti di essere gravida.
Se, per motivi clinici inevitabili, zopiclone viene somministrato durante gli ultimi tre mesi di gravidanza o durante il parto, potrebbero verificarsi effetti sul neonato, quali ipotermia, ipotonia e depressione respiratoria moderata, causati dall’azione farmacologia del farmaco. In bambini nati da madri che avevano assunto zopiclone cronicamente, durante gli ultimi mesi di gravidanza, si sono verificati sintomi da sospensione del farmaco, come risultato dello sviluppo di una dipendenza fisica.

Zopiclone e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Sebbene la concentrazione nel latte materno sia risultata molto bassa, zopiclone non deve essere somministrato alle madri che allattano. Alcuni fenomeni, quali sonnolenza durante il giorno successivo, intorpidimento, riduzione della vigilanza, confusione, affaticamento, dolori di testa, vertigini, debolezza muscolare, atassia, sdoppiamento della visione, possono verificarsi principalmente all’inizio della terapia e solitamente scompaiono proseguendo il trattamento.
Altri effetti collaterali, quali disturbi intestinali, alterazioni della libido o reazioni cutanee, sono stati osservati occasionalmente. Un sapore amaro è il più comune effetto collaterale osservato con zopiclone.
Amnesia anterograda può verificarsi ai dosaggi terapeutici, il rischio aumenta a dosi più elevate. L’amnesia può associarsi a comportamento inappropriato.
Durante l’uso di benzodiazepine e sostanze benzodiazepino-simili, possono rendersi manifesti stati di depressione preesistenti.
L’uso (anche alle dosi terapeutiche) può portare allo sviluppo di dipendenza fisica: l’interruzione della terapia può causare fenomeni di sospensione o di rebound. Si può verificare anche dipendenza psichica e sono stati riportati casi di abuso.
Il sovradosaggio non dovrebbe rappresentare un pericolo mortale, tranne in casi di assunzione concomitante con altre sostanze deprimenti il SNC (incluso l’alcool).
Nei pochi casi registrati di sovradosaggio accidentale di zopiclone, non sono stati osservati gravi effetti. Segni di depressione del sistema nervoso centrale, come sonnolenza, letargia e atassia, sono stati riportati più frequentemente. Non è necessario alcun particolare trattamento medico, tranne la provocazione di vomito ed un monitoraggio delle funzioni vitali, in particolare di quelle respiratoria e cardiovascolare. L’emodialisi non è utile, a causa dell’elevato volume di distribuzione dello zopiclone. Il flumazenil può essere un utile antidoto.

Zaleplon

Lo zaleplon ( nome commerciale : Zerene ) appartiene ad una classe di sostanze chiamate farmaci benzodiazepino-correlati, che consistono in preparazioni con azione ipnotica.
Zaleplon è indicato per il trattamento di pazienti con insonnia, che hanno difficoltà ad addormentarsi. E’ indicato soltanto quando il disturbo è grave, invalidante o causa di problemi estremamente gravi. Il trattamento deve essere il più breve possibile, con una durata massima di due settimane. Zaleplon può essere preso immediatamente prima di andare a letto oppure dopo che il paziente si sia coricato ed incontri difficoltà ad addormentarsi. La somministrazione dopo i pasti ritarda di circa 2 ore il tempo di raggiungimento della concentrazione plasmatica massima, ma il livello globale di assorbimento non è alterato. Negli adulti, la dose raccomandata è di 10 mg.
I pazienti anziani potrebbero essere sensibili agli effetti degli ipnotici; pertanto, la dose raccomandata è di 5 mg.
La dose giornaliera totale di zaleplon non deve superare i 10 mg in qualsiasi paziente. I pazienti devono essere informati di non assumere una seconda dose in una stessa notte.
Non sono disponibili dati sui bambini (sotto i 18 anni di età) e, pertanto, la prescrizione di zaleplon non è raccomandata.
I pazienti con compromissione epatica, da lieve a moderata, devono essere trattati con zaleplon 5 mg, poiché in essi la clearance risulta ridotta.
Non è richiesto, invece, alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza renale, da lieve a moderata, in quanto la farmacocinetica dello zaleplon non è alterata in questi pazienti. La sicurezza in pazienti con insufficienza renale grave non è stata determinata.

Le principali controindicazioni all’utilizzo del farmaco sono :
• grave insufficienza epatica;
• ipersensibilità;
• sindrome di apnea nel sonno;
• miastenia grave;
• insufficienza respiratoria grave;
• bambini (al di sotto dei 18 anni di età).

A causa della breve emivita plasmatica di zaleplon, deve essere presa in considerazione una terapia alternativa nel caso si verifichi risveglio mattutino precoce.
La somministrazione contemporanea di zaleplon con prodotti medicinali che influenzano il CYP3A4 causa modifiche delle concentrazioni plasmatiche del farmaco.
Dopo l'uso ripetuto per alcune settimane, può verificarsi una perdita di efficacia degli effetti ipnotici delle sostanze benzodiazepiniche e benzodiazepino-simili a breve durata d'azione.
L'uso delle sostanze benzodiazepiniche e benzodiazepino-simili può portare alla dipendenza fisica e psichica. Il rischio di dipendenza aumenta in funzione della dose e della durata della terapia ed è maggiore nei pazienti con precedenti di abuso di alcool e di farmaci. Nei casi in cui si sia sviluppata dipendenza fisica, l'interruzione brusca del trattamento sarà accompagnata da sintomi da sospensione. Questi possono comprendere cefalea, dolore muscolare, ansia estrema, tensione, agitazione, confusione ed irritabilità. In casi gravi, possono verificarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio alle estremità,
ipersensibilità alla luce, al rumore ed al contatto fisico, allucinazioni o attacchi epilettici. Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi di dipendenza associata all’uso di zaleplon, prevalentemente in combinazione con altri agenti psicotropi.
Alla sospensione del trattamento, può verificarsi una sindrome transitoria, che consiste nella ricomparsa, in forma accentuata, dei sintomi che avevano indotto al trattamento con una sostanza benzodiazepinica o simil-benzodiazepinica. Questa può essere accompagnata da altre reazioni, che includono variazioni dell'umore, ansia o disturbi del sonno e irrequietezza.
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e non deve superare le due settimane. Tale periodo non deve essere prolungato senza un riesame clinico del paziente. Può essere utile informare il paziente, all'inizio del trattamento, che questo sarà di durata limitata. E' importante che il paziente sia a conoscenza della possibilità di fenomeni rebound, riducendo così l'ansia nel caso si verificassero tali sintomi alla sospensione del trattamento.
Le benzodiazepine e le sostanze benzodiazepino-simili possono indurre amnesia anterograda e alterazioni psicomotorie. Tali condizioni, si verificano più frequentemente fino a parecchie ore dopo l'ingestione del prodotto. Per ridurre il rischio, i pazienti non devono intraprendere attività che richiedano una coordinazione psicomotoria per almeno 4 ore o più dopo aver preso zaleplon.
E’ noto che, durante l'uso di benzodiazepine o di sostanze benzodiazepino-simili, possono verificarsi reazioni, quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, inibizione diminuita, aggressività, pensiero alterato, delirio, collera, incubi notturni, depersonalizzazione, allucinazioni, psicosi, comportamento improprio, estroversione (che sembra non appartenere al carattere) ed altri effetti comportamentali. Queste reazioni possono essere farmaco-indotte, spontanee in origine, o il risultato di un disturbo fisico o psichiatrico sottostante. La comparsa di queste reazioni è più probabile negli anziani. Nel caso ciò si verificasse, l'uso di questo prodotto deve essere sospeso. Qualsiasi nuovo segno o sintomo comportamentale richiede un valutazione accurata ed immediata.
Zaleplon può essere somministrato negli anziani, compresi i pazienti sopra i 75 anni di età. Il profilo farmacocinetico del farmaco non è significativamente differente negli anziani, sia di sesso maschile che femminile, inclusi quelli di età superiore ai 75 anni, in confronto a quello di soggetti sani di giovane età. Poiché i pazienti anziani possono essere sensibili agli effetti degli ipnotici, si raccomanda una dose da 5 mg.
Le benzodiazepine e le sostanze benzodiazepino-simili devono essere usate con estrema cautela nei pazienti con precedenti di abuso di alcool o di farmaci.
Esse, inoltre, non sono indicate nei pazienti con insufficienza epatica grave, in quanto possono far precipitare un’encefalopatia.
Nei pazienti con insufficienza epatica, da leggera a moderata, la biodisponibilità di zaleplon è aumentata a causa della ridotta clearance e, pertanto, in questi pazienti è necessario modificare la dose.
Nei pazienti con insufficienza renale, il profilo farmacocinetico di zaleplon non è significativamente differente rispetto a quello di soggetti sani, ma questi pazienti sono esposti a più alti livelli dei metaboliti inattivi del farmaco.
I medicinali sedativi devono essere prescritti con cautela a pazienti con insufficienza respiratoria cronica.
Le benzodiazepine e le sostanze benzodiazepino-simili non sono raccomandate per il trattamento primario delle malattie psicotiche e non devono essere usate da sole per trattare la depressione o l'ansia associata alla depressione (in tali pazienti potrebbero aumentare i suicidi). Inoltre, a causa dell’aumentato rischio di sovradosaggio intenzionale in pazienti con depressione, la quantità di un medicinale, incluso zaleplon, prescritta per questi pazienti, deve essere mantenuta al minimo necessario.
Non sono disponibili dati sui bambini (sotto i 18 anni di età), pertanto, per essi, non ne è raccomandata la prescrizione.
Si sconsiglia l'assunzione contemporanea di alcool, in quanto l'effetto sedativo può essere aumentato. Ciò influenza la capacità di guidare o usare macchinari.
Deve essere presa in considerazione l'associazione con altri farmaci che agiscono sul SNC. In caso di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, agenti antidepressivi, analgesici narcotici, medicinali anti-epilettici, anestetici e antistaminici sedativi, può verificarsi un aumento della sedazione a livello centrale.
La somministrazione concomitante di una singola dose al giorno di zaleplon 10 mg e venlafaxina a rilascio prolungato (75 mg o 150 mg) non influisce sulla memoria di rievocazione verbale, immediata e ritardata, o sul rendimento psicomotorio. In aggiunta, non ci sono interazioni farmacocinetiche tra zaleplon e venlafaxina a rilascio prolungato.
Nel caso di analgesici narcotici, può verificarsi un aumento del senso di euforia, inducendo un aumento della dipendenza fisica.
La cimetidina, un inibitore moderato non specifico di parecchi enzimi epatici, inclusi sia l’aldeide ossidasi che il CYP3A4, ha prodotto un aumento dell’85% nelle concentrazioni plasmatiche di zaleplon, poiché ha inibito sia l’enzima primario (aldeide ossidasi) che quello secondario (CYP3A4), responsabili del metabolismo di zaleplon. Pertanto, si raccomanda cautela nel somministrare contemporaneamente cimetidina e zaleplon.

La somministrazione contemporanea di zaleplon con una dose singola di 800 mg di eritromicina, un forte inibitore selettivo del CYP3A4, ha determinato un aumento del 34% delle concentrazioni plasmatiche di zaleplon. Un aggiustamento del dosaggio abituale di zaleplon non è considerato necessario, ma i pazienti devono essere avvertiti che gli effetti sedativi potrebbero aumentare.
Al contrario, la rifampicina, un forte induttore di numerosi enzimi epatici (incluso il CYP3A4), ha ridotto di quattro volte la concentrazione plasmatica di zaleplon. La somministrazione contemporanea di zaleplon con induttori del CYP3A4, quali rifampicina, carbamazepina e fenobarbitone, può portare ad una riduzione dell’efficacia di zaleplon.
Zaleplon non ha influenzato i profili farmacocinetici e farmacodinamici di digossina e warfarin, due sostanze con un ristretto indice terapeutico. Inoltre, l’ibuprofene, quale esempio di sostanze che alterano l'escrezione renale, non ha mostrato alcuna interazione con zaleplon.
Sebbene gli studi su animali non abbiano mostrato effetti teratogeni o embriotossici, i dati clinici disponibili su zaleplon non sono sufficienti ad accertarne la sicurezza in gravidanza e allattamento. L’uso di zaleplon non è, quindi, raccomandato durante la gravidanza. Se il medicinale viene prescritto ad una donna potenzialmente fertile, questa deve essere avvertita di contattare il suo medico per la sospensione del medicinale nel caso intenda iniziare una gravidanza o sospetti di essere incinta.
Se per assolute necessità mediche, il medicinale viene somministrato durante la fase avanzata della gravidanza o durante il parto a dosi elevate, si possono prevedere sul neonato effetti quali ipotermia, ipotonia e depressione respiratoria moderata, dovuti all'azione farmacologica del composto. I bambini nati da madri che assumevano benzodiazepine e sostanze benzodiazepino-simili, in modo cronico durante le ultime fasi della gravidanza, possono aver sviluppato dipendenza fisica e possono essere a rischio di sviluppare sintomi da sospensione nel periodo post-natale.
Poichè zaleplon è escreto nel latte materno, non deve essere somministrato alle madri durante l'allattamento.
L'esperienza clinica sugli effetti di sovradosaggio acuto del farmaco è limitata ed i livelli del sovradosaggio nell'uomo non sono stati determinati.
Come con altre benzodiazepine o altre sostanze benzodiazepino-simili, il sovradosaggio non dovrebbe rappresentare un pericolo di vita, a meno che queste non siano state assunte in associazione ad altre sostanze deprimenti il SNC (incluso l'alcool).
Nel trattamento del sovradosaggio con qualsiasi farmaco, deve essere tenuto presente che potrebbero essere state assunte più sostanze.
In caso di sovradosaggio da benzodiazepine o sostanze benzodiazepino-simili per uso orale, è necessario indurre il vomito (entro 1 ora), se il paziente è cosciente, oppure effettuare una lavanda gastrica, con protezione delle vie aeree, se il paziente è in stato di incoscienza. Se lo svuotamento dello stomaco non dovesse portare ad alcun vantaggio, sarà necessario somministrare carbone attivo per ridurre l'assorbimento. Le funzioni respiratoria e cardiovascolare devono essere attentamente controllate.
Il sovradosaggio da benzodiazepine o sostanze benzodiazepino-simili si manifesta solitamente con vari gradi di depressione del sistema nervoso centrale, che variano dalla sonnolenza al coma. Nei casi lievi, i sintomi includono stato di torpore, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi, i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte.
Cromaturia (scolorimento delle urine a blu-verde) è stata riportata in caso di sovradosaggio di zaleplon.
Il flumazenil può essere utile come antidoto. Studi sugli animali suggeriscono che il flumazenil sia un antagonista di zaleplon e dovrebbe essere tenuto in considerazione nel trattamento del sovradosaggio. Comunque, non vi è esperienza clinica con l'uso di flumazenil come antidoto. Il profilo farmacocinetico di zaleplon mostra un rapido assorbimento ed una rapida eliminazione. In associazione con le sue caratteristiche di legame, l’alta selettività e la bassa affinità per il recettore benzodiazepinico di tipo I, queste proprietà sono responsabili delle caratteristiche globali di zaleplon.
L’efficacia di zaleplon è stata dimostrata sia in studi sul sonno effettuati in laboratorio, utilizzando misurazioni oggettive di polisonnografia (PSG), sia in studi con pazienti ambulatoriali, utilizzando dei questionari per la valutazione del sonno. In questi studi, ai pazienti era stata diagnosticata un’insonnia primaria (psicofisiologica).
Negli studi condotti su pazienti ambulatoriali, utilizzando 10 mg di zaleplon, la latenza del sonno è risultata diminuita per un periodo fino a 4 settimane, nei pazienti non anziani. Nei pazienti anziani, la latenza del sonno è spesso diminuita significativamente con zaleplon 5 mg ed è diminuita consistentemente con zaleplon 10 mg in confronto al placebo. Gli studi della durata di 2 e 4 settimane hanno dimostrato che, con nessun dosaggio di zaleplon, si è verificata tolleranza farmacologica.
Negli studi nei quali sono state utilizzate misurazioni oggettive di PSG, zaleplon 10 mg si è rivelato più efficace, rispetto al placebo, nel diminuire la latenza del sonno e nell’aumentare la durata del sonno durante la prima metà della notte. Studi controllati, nei quali veniva misurata percentualmente la durata di ciascuna fase del sonno, hanno dimostrato che il farmaco non altera le fasi del sonno.

Zaleplon è rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le concentrazioni massime vengono raggiunte entro 1 ora circa. Almeno il 71% della dose orale somministrata viene assorbita. Zaleplon subisce anche un metabolismo presistemico, che porta ad una biodisponibilità assoluta di circa il 30%.
Zaleplon è lipofilo ed ha un volume di distribuzione di circa 1,4±0,3 l/kg, dopo somministrazione endovenosa. Il legame alle proteine plasmatiche, in vitro, è di circa il 60%; ciò suggerisce un basso rischio di interazione tra farmaci.
Zaleplon è metabolizzato principalmente dall’aldeide ossidasi in 5-ossi-zaleplon. Inoltre, è metabolizzato dal CYP3A4 alla forma desetilzaleplon, che è ulteriormente metabolizzato dall’aldeide ossidasi in 5-ossi-desetilzaleplon. I metaboliti ossidativi sono ulteriormente metabolizzati per coniugazione tramite glucuronizzazione. Tutti i metaboliti di zaleplon sono inattivi sia nei modelli comportamentali animali sia nelle prove di attività effettuate in vitro.
Le concentrazioni plasmatiche di zaleplon sono aumentate in modo lineare con la dose ed il farmaco non ha mostrato segni di accumulo a seguito di somministrazione fino a 30 mg/giorno. L'emivita di eliminazione di zaleplon è di circa 1 ora.
Zaleplon è escreto sotto forma di metaboliti inattivi, principalmente nelle urine (71%) e nelle feci (17%). Il 57% della dose è ritrovata nelle urine sotto forma di 5-ossi-zaleplon e del suo metabolita glucuronico; inoltre, il 9% viene ritrovato sotto forma di 5-ossi-desetilzaleplon e del suo metabolita glucuronico. Il rimanente dell'e screzione urinaria è costituito da metaboliti minori. La maggior parte dell'escrezione fecale è costituita da 5-ossi-zaleplon.
Zaleplon è metabolizzato principalmente dal fegato e subisce un significativo metabolismo presistemico. La dose di zaleplon deve essere ridotta in pazienti con danno epatico, da lieve a moderato, mentre non è raccomandato l’uso in pazienti con grave danno epatico.
La farmacocinetica della somministrazione di una singola dose di zaleplon è stata studiata in pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina da 40 a 89 ml/min), moderato (da 20 a 39 ml/min) e in pazienti in dialisi. Nei pazienti con un danno moderato e in quelli in dialisi, c’è stata una riduzione di circa il 23% nel picco della concentrazione plasmatica, se comparati ai volontari sani. L’ampiezza dell’esposizione a zaleplon era simile in tutti i gruppi. Non è, quindi, necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con danno renale da lieve a moderato. Zaleplon non è stato adeguatamente studiato in pazienti con grave danno renale.
In uno studio recente, è stato analizzato l’effetto dello zaleplon sulla secrezione di melatonina nei conigli ed è stato osservato che il farmaco determinava, dopo circa 30 min dalla somministrazione endovenosa di 1-2 mg/kg, un incremento, dose-dipendente, della concentrazione della melatonina nel plasma. L’incremento dei livelli di melatonina, indotto dallo zaleplon, non veniva bloccato dalla somministrazione del flumazenil, un antagonista del recettore benzodiazepinico. Al contrario, il triazolam e lo zopiclone non dimostravano alcun effetto sui livelli plasmatici della melatonina.
 

In conclusione, tali studi suggeriscono che lo zaleplon può promuovere la secrezione della melatonina e l’aumento dei suoi livelli plasmatici, avvalorando l’ipotesi di un suo ruolo in ambito cronobiologico.

Performance cognitive osservate dopo risveglio prematuro in soggetti a cui era stato somministrato zolpidem o melatonina
Il farmaco ipnotico zolpidem e l’ormone melatonina sono stati valutati e comparati per quanto riguarda i loro effetti sulle performance di soggetti prematuramente svegliati dal sonno indotto da tali sostanze.
Le esigenze militari possono comportare il coinvolgimento in missioni di lunga durata effettuate in ambienti particolarmente difficili. Durante tali operazioni, il personale militare è spesso costretto ad approfittare di opportunità di riposo in orari atipici, fuori sincrono con i ritmi circadiani, ed in condizioni non ideali. Ciò rende il sonno di breve durata e non ristoratore. Il riposo fisico e psicologico acquisito in tali condizioni è spesso insufficiente a mantenere un buon livello di efficienza fisica e mentale. In questi casi, un farmaco induttore del sonno può essere prescritto al fine di garantire un adeguato riposo.
Lo zolpidem tartrato è uno dei farmaci ipnotici, approvati dall’USAF Surgeon General, usato per indurre il sonno nel personale di volo e in quello addetto ai compiti speciali durante operazioni militari avverse. Gli altri due farmaci approvati dall’USAF sono il temazepam e lo zaleplon. Prima di presentarsi a rapporto per una missione di volo, il regolamento impone all’equipaggio un periodo di riposo assoluto di dodici ore, almeno otto delle quali di sonno ininterrotto. La dose terapeutica raccomandata di zolpidem è di 10 mg e deve essere assunta non meno di sei ore prima della missione programmata. Il profilo farmacocinetico dello zolpidem rende il farmaco efficace e sicuro in tali circostanze. Il picco delle concentrazioni plasmatiche si osserva 1-1.5 h dopo la somministrazione e l’emivita di eliminazione è di circa 2-2.5 h. La decisione di utilizzare lo zolpidem, per incrementare la quantità di sonno ristoratore durante il riposo dell’equipaggio, deve valutare i rischi ed i benefici connessi alla natura dell’operazione militare, la condizione del personale, l’ambiente di riposo e la probabilità che il sonno possa essere interrotto mentre i soggetti sono ancora sotto gli effetti del farmaco. Gli studi effettuati, somministrando 10 o 20 mg di zolpidem, hanno dimostrato che raramente si riscontrano effetti residui, se il sonno notturno o quello protratto durante il giorno non vengono interrotti. Possono comunque verificarsi, nell’ambito di una missione, situazioni di emergenza che impongono il risveglio precoce del personale prima che il farmaco abbia completato il suo effetto.
La sedazione indotta dallo zolpidem è il risultato della depressione del sistema nervoso centrale; di conseguenza, se il suo effetto non si è esaurito, i soggetti possono presentare un deficit delle loro performance. Si è osservata, infatti, una significativa riduzione delle capacità cognitive quando, dopo l’ingestione, il farmaco raggiunge i livelli di picco plasmatici. In ogni caso, la
somministrazione di 20 mg di zolpidem, nell’ambito di particolari situazioni operazionali, continua a rappresentare una valida opzione.
L’ormone melatonina, prodotto in condizioni fisiologiche anche dall’organismo umano, rappresenta un’altra sostanza ipno-inducente molto utilizzata negli ultimi anni, perché generalmente considerata sicura. Le dosi solitamente consigliate, per indurre il sonno, si aggirano intorno ai 3-10 mg. Essa ha un profilo farmacocinetico comparabile con quello dello zolpidem. I livelli di picco plasmatici vengono raggiunti circa 1 h dopo la somministrazione e l’emivita di eliminazione è, in media, a seconda della dose, di 2-3 h. Al contrario dello zolpidem e di altri farmaci ipnotici, la melatonina non promuove il sonno attraverso un’azione deprimente sul sistema nervoso centrale. In sostanza, mentre le sostanze ipnotiche come lo zolpidem “forzano” il sonno, la melatonina agisce come “soporifero”, favorendo il sonno.
La melatonina ha una breve durata d’azione, nessun impatto sulle performance cognitive e una quasi completa assenza di effetti collaterali. Il fatto, però, che essa venga venduta come semplice integratore dietetico, senza che la Food and Drug Administration abbia eseguito seri trials, controlli di qualità o abbia dato raccomandazioni circa il suo dosaggio, rappresenta uno dei motivi principali per cui non viene utilizzata regolarmente dal personale militare americano.
Alcuni esperimenti, condotti sul campo dai ricercatori del U.S. Army Aeromedical Research and Development Canada-Toronto, hanno dimostrato la potenziale utilità della melatonina nel favorire il sonno in orari atipici nel personale addetto ad operazioni di intervento rapido e di aerotrasporto. L’ultimo studio effettuato in ordine di tempo ha avuto come scopo quello di valutare e comparare direttamente l’ampiezza e la durata degli effetti del farmaco ipnotico zolpidem ( dosi di 10-20 mg ) e dell’ormone melatonina ( dosi di 5-10 mg ) su una serie di performance cognitive e fisiche, importanti nel corso di varie situazioni operazionali, in soggetti prematuramente svegliati. Le performance ( es. ragionamento grammaticale e matematico, memoria di parole ) sono state valutate immediatamente dopo il risveglio prematuro da un sonno della durata di 2 h, indotto a seguito dell’ingestione di una singola dose orale di zolpidem o di melatonina, somministrata nell’ipotesi che il sonno potesse durare ininterrottamente per 7-9 h.
Il risveglio è avvenuto nel momento in cui lo zolpidem e la melatonina si trovavano al picco o vicino al picco della loro concentrazione plasmatica.
I soggetti partecipanti allo studio, randomizzato in doppio cieco, erano 13 volontati, 5 donne ed 8 uomini, con un’età media di 28 anni. Le donne partecipanti sono state sottoposte, prima di iniziare lo studio, al test di gravidanza.
La scoperta più importante è stata l’osservazione di una costante riduzione delle performance nei soggetti sotto effetto dello zolpidem-20 mg, non solo rispetto a quelli che avevano assunto il placebo, ma anche rispetto a coloro che avevano assunto lo zolpidem-10 mg, la melatonina-5 mg o la melatonina-10 mg.
Il deterioramento delle performance, nei soggetti che avevano assunto 20 mg di zolpidem, si dimostrava relativamente severo immediatamente dopo il risveglio prematuro, quando i livelli plasmatici del farmaco erano considerevolmente elevati. A tale deficit erano, inoltre, associati perdita della coordinazione e nausea. Nelle successive 4-6 h dal risveglio, parallelamente alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche della sostanza, si osservava, invece, un graduale recupero delle performance. Sono, quindi, necessarie circa 6 h perché le performance ritornino a livelli normali dopo ingestione di zolpidem-20 mg.
Al contrario di quanto accadeva con lo zolpidem-20 mg, le capacità cognitive non apparivano così frequentemente, sistematicamente e significativamente alterate, se i soggetti svegliati precocemente erano sotto l’effetto di zolpidem-10 mg e melatonina-5 o 10 mg. In particolare, il risveglio prematuro sotto l’effetto dello zolpidem-10 mg comportava una riduzione delle performance relativamente meno severa e di più breve durata, con un recupero totale dopo 4 h. Sotto l’effetto della melatonina-5 o 10 mg, invece, raramente si osservavano deficit delle capacità cognitive, che, se presenti, erano comunque molto meno severe e di brevissima durata.
I soggetti a cui era stato somministrato lo zolpidem, in dosi sia da 10 che da 20 mg, hanno, inoltre, manifestato sintomi come oscillazioni ( inclinazioni ) della postura ( indice di affaticamento e di azione del farmaco sul SNC ), vertigini, perdita dell’equilibrio e sensazione di testa leggera. I deficit della coordinazione e della forza fisica suggeriscono come il personale militare, anche se ben addestrato, possa non essere in grado di proteggere se stesso ed eseguire compiti impegnativi dal punto di vista fisico, quando è sotto l’effetto dello zolpidem.


Alcuni dei sintomi elencati nella tabella risultano significativamente più severi quando soggetti sotto l’effetto dello zolpidem vengono prematuramente svegliati. Sintomi soporiferi, come affaticamento, sonnolenza, torpore, sono accettabili e desiderabili nel caso in cui il soggetto voglia o debba dormire. Viceversa, tali sintomi, in associazione con quelli indicati nella tabella, come difficoltà di focalizzazione, perdita di equilibrio e nausea, sono inaccettabili e creano una situazione di insicurezza in scenari operativi in cui sono richieste attenzione e buone capacità decisionali anche in seguito a risvegli prematuri.
In conclusione, lo studio ha confermato che è necessario un intervallo minimo di 6 h, dopo la somministrazione di 10 mg di zolpidem, prima che il soggetto riacquisti completamente le sue capacità cognitive. La riduzione significativa delle performance, conseguente alla somministrazione di 20 mg di zolpidem, è spesso accompagnata da alterazioni dell’equilibrio, riduzione dell’energia fisica e, in alcuni casi, da nausea e vomito fortemente debilitanti.
Di conseguenza, sarebbe opportuno che il personale, prematuramente svegliato dopo somministrazione di 10 o 20 mg di zolpidem, venisse valutato, per quanto riguarda le condizioni fisiche generali e l’eventuale necessità di assistenza medica, prima di consentirne il ritorno al servizio attivo.
Al contrario, lo studio ha messo in evidenza come raramente si osservino alterazioni o deficit delle performance cognitive quando viene somministrata la melatonina alle dosi di 5 o 10 mg e che, quand’anche queste si manifestassero, la durata, la severità e l’intensità sarebbero comunque inferiori a quelle osservate sotto l’effetto dello zolpidem. Gli effetti collaterali ed i sintomi correlati all’uso della melatonina, inoltre, raramente differiscono da quelli osservati nei soggetti a cui era stato somministrato il placebo.
La melatonina ha, quindi, dimostrato di essere una valida alternativa alle sostanze farmacologiche ipno-inducenti, in particolare nei casi in cui non può essere garantita la continuità del sonno, su cui sarà necessario effettuare studi ulteriori e più approfonditi.

Effetti della caffeina e della melatonina sul sonno e la sonnolenza dopo un rapido viaggio transemeridiano in direzione est

I voli intercontinentali, come già accennato in precedenza, comportano l’attraversamento di molti fusi orari, esponendo il viaggiatore al fenomeno del jet-lag, che è caratterizzato da disturbi del sonno, sonnolenza diurna e riduzione delle performance. Questi disturbi possono essere alleviati per via farmacologica, ad esempio mediante l’uso di farmaci ipnotici di breve durata, in modo da indurre il sonno durante il volo, riducendo la fatica a seguito dell’atterraggio. Comunque, tali farmaci non sono privi di effetti collaterali.
Si ritiene che la melatonina, un ormone prodotto dalla ghiandola pineale, sia in grado di accelerare il recupero del viaggiatore affetto da jet-lag, sebbene gli effetti collaterali della sua somministrazione non siano ancora del tutto noti.
In studi recenti, è stato osservato che un viaggiatore a cui viene somministrata una dose di 300 mg di caffeina a rilascio lento (SRC), due volte al giorno, è in grado di mantenere le sue capacità di vigilanza e di performance anche a seguito di una perdita di sonno di 32 ore, senza effetti collaterali e senza variazioni del sonno durante il periodo di recupero. E’ stato, inoltre, osservato che una singola dose da 600 mg di SRC, somministrata tra le ore 20:00 e le ore 21:00, allevia gli effetti deleteri della privazione del sonno per almeno 24 ore. In verità, il picco di caffeina nel plasma viene raggiunto all’incirca dopo 4 ore e questo livello può essere mantenuto per 4-6 ore, senza oltrepassare la soglia degli effetti indesiderati. Inoltre, è possibile ipotizzare un ruolo della caffeina sul ritmo circadiano, a causa dell’azione sui recettori dell’adenosina A2b della ghiandola pineale.
Si è, quindi, supposto che la melatonina ( MLT ) e la SRC possano, rispettivamente, migliorare la qualità del sonno e mitigare la sonnolenza diurna a seguito di un volo transmeridiano. Lo studio condotto a tale proposito ha avuto come scopo comparare, con metodi oggettivi e soggettivi, gli effetti della SRC con quelli della MLT sul sonno ristoratore e la sonnolenza diurna, a seguito di un volo verso est caratterizzato dall’attraversamento di 7 fusi orari. Il lavoro è parte di un più vasto progetto franco-americano, chiamato “Operazione Pegaso”, all’interno del quale circa 140 parametri fisiologici, psicologici e biologici sono stati misurati.
Durante lo studio, a ciascuno dei tre gruppi di 9 volontari sono stati somministrati, rispettivamente, 300 mg di SRC, dal giorno-1 ( G1 ) al giorno-5 ( G5 ), alle ore 08:00; 5 mg di MLT, dal G1 al G3 alle ore 23:00; un placebo (PBO) negli stessi orari. La qualità del riposo notturno è stata valutata attraverso la polisonnografia, la sonnolenza diurna, le misure di latenza del sonno e la actigrafia continua del polso.

Rispetto alla norma, è stato riscontrato:
• un significativo aumento del “Sonno a Onde Corte” (SWS), durante le notti n. 1 e n.2, nei volontari che avevano assunto PBO oppure MLT;
• una sensibile riduzione del sonno REM, nella notte n. 1, nei pazienti a cui era stato somministrato il placebo, e nelle prime 3 notti, nei pazienti trattati con MLT;
• un aumento della sonnolenza nei pazienti trattati con MLT (G1-G6) e PBO (G1-G3);
• una riduzione, invece, della sonnolenza nei pazienti trattati con SRC.

In conclusione, entrambe le sostanze hanno avuto effetti positivi su alcuni sintomi caratteristici del jet-lag a seguito di un volo verso oriente. Infatti, la SRC ha l’effetto di mitigare la sonnolenza diurna, ma può causare effetti indesiderati sul sonno. Al contrario, la melatonina migliora la qualità del sonno, ma non ha alcun effetto sulla sonnolenza diurna.
La struttura del sonno dei soggetti a cui è stato somministrato il placebo si è presentata disturbata nella prima notte di riposo dopo il volo. In tali pazienti, infatti, è stata notata una più lunga durata del sonno SWS, con relativo accorciamento di quello REM. A dire il vero, il sonno REM tende ad essere predominante alla fine della notte, ma, a causa di un anticipo di fase dei ritmi del sonno, i soggetti trattati con il PBO si sono svegliati prima di completare in pieno la fase di sonno REM. Pertanto, essi sono risultati affetti da sonnolenza durante il primo giorno dopo il volo, in accordo con quanto riportato in studi precedenti.
Il debito di sonno SWS e REM è aumentato durante il primo giorno di riposo dopo il volo, ma è stato pienamente recuperato nelle tre notti seguenti. In questo modo, la struttura del sonno è tornata normale il quinto giorno di recupero, con assenza di sonnolenza nel sesto giorno. Ciò è in accordo con il tasso medio di recupero per il ritmo sonno/veglia, che è di circa 1 h/giorno, dopo un volo verso est, oppure di sette giorni per un volo verso est comportante l’attraversamento di 7 fusi orari, come nel caso di tale studio. Nei soggetti sottoposti al placebo, è stato anche verificato che la risincronizzazione dei ritmi nel giorno 5 è stata totale, per quanto riguarda la melatonina, e parziale, per quanto riguarda il cortisolo e la temperatura centrale, in accordo con quanto previsto.
Si raccomanda, quindi, di somministrare, nei soggetti che devono effettuare dei voli verso oriente, 5 mg di melatonina nei seguenti momenti : il giorno della partenza e (se necessario) durante il volo; alle 18:00 ora locale; alle 22:00-23:00 ora locale del luogo di arrivo ( per quattro giorni). Infatti, una dose al di sopra dei 5 mg (10 mg al giorno) non verrebbe completamente eliminata dalla circolazione dopo un sonno di 8 ore, mentre una dose inferiore non sarebbe sufficiente ad alleviare i disordini del sonno causati dal jet-lag.
Nel corso dello studio è stato, inoltre, verificato come la melatonina contribuisca a migliorare la valutazione soggettiva della qualità del sonno e della sonnolenza diurna. I soggetti trattati con melatonina hanno, infatti, dichiarato di riuscire a dormire prima e più a lungo rispetto ai soggetti a cui era stato somministrato il placebo. Per quanto riguarda le misure oggettive del sonno, è stato osservato che la somministrazione di melatonina non determina la riduzione della durata del sonno SWS, che risulta anzi aumentata a scapito del sonno REM.
I partecipanti allo studio sono stati privati, però, del sonno per circa 33 ore (tempo intercorso fra l’ultima notte di riferimento e l’inizio della prima notte di riposo dopo il volo), poiché ad essi è stato vietato di dormire durante il volo. Si è determinato, pertanto, un significativo debito di sonno, fatto che può spiegare come mai, nonostante l’assunzione di melatonina, la durata del sonno SWS è aumentata durante le prime due notti di riposo, causando una riduzione della durata del sonno REM. Contrariamente a quanto riportato in letteratura, la melatonina non ha mostrato alcun effetto nei confronti della sonnolenza nei partecipanti allo studio. Ciò potrebbe far concludere che la melatonina migliora la vigilanza e l’attenzione dopo il jet-lag in soggetti non sottoposti a privazione del sonno. Nei soggetti osservati, la sonnolenza può essere stata causata più dalla privazione del sonno che da un effetto ipnotico residuo della melatonina. Infatti, i livelli di melatonina nella saliva e nel plasma dei soggetti a cui era stata somministrata erano comparabili con quelli trattati con placebo o caffeina (30 pg/ml nella saliva, misurato alle 7:00).
Gli effetti di allerta della SRC sono stati particolarmente evidenti. Non di meno, questi effetti non sono stati osservati la mattina del primo giorno di riposo, in cui la latenza di sonno ed il senso di sonnolenza erano più alti rispetto alle condizioni pre-volo, sebbene l’attività motoria sia stata mantenuta. Ciò può essere spiegato considerando la cinetica della SRC: il livello minimo di efficacia della caffeina non è stato probabilmente raggiunto un’ora dopo l’assunzione di SRC. Non appena il trattamento è stato interrotto, i membri dello studio sono risultati assonnati esattamente come nella situazione di “baseline”, in accordo con il fatto che l’efficacia oggettiva e soggettiva della SRC-300 mg sfuma dopo 9-13 h dalla sua assunzione.
L’effetto di allerta della SRC sembra indurre alcuni effetti residuali sul sonno ristoratore, in particolare un’aumentata insonnia durante la notte N1 rispetto ai soggetti trattati con melatonina o placebo. Inoltre, i soggetti trattati con SRC mostravano di alzarsi prima, di dormire meno e soffrire di un maggior numero di risvegli durante il sonno rispetto ai pazienti trattati con melatonina, durante la notte N1. I livelli di caffeina nella saliva sono stati misurati 3 volte al giorno ( alle ore 7:00, 12:00, 22:00 ) durante lo studio. Alle ore 22:00, cioè 14 ore dopo l’assunzione, il livello di SRC nella saliva era di 2 μg/ml, corrispondente ad un livello nel plasma di 2.7 μg/ml (considerato un rapporto saliva/plasma di 0.74). Questo livello era più elevato di quello necessario affinchè la caffeina abbia effetto (2.5 μg/ml) e può probabilmente spiegare i disturbi del sonno nel periodo di riposo.

In conclusione, si può affermare che la caffeina a rilascio lento e la melatonina possono essere di aiuto nell’alleviare alcuni sintomi connessi al jet-lag, dovuto ad un volo verso est, combinato con la privazione del sonno. La melatonina diminuisce la sonnolenza percepita in modo soggettivo, ma non quella misurata in modo oggettivo, e migliora la qualità del sonno ristoratore. Il più significativo effetto della caffeina è quello di ridurre la sonnolenza per pochi giorni, al prezzo, però, di alcuni effetti indesiderati sul sonno ristoratore. Ulteriori studi sul jet-lag, in assenza di contemporanea privazione del sonno, saranno utili per valutare completamente gli effetti sul sonno ristoratore e la sonnolenza della SRC in relazione alla melatonina, a seguito di un volo verso est.

Conclusioni

Comparando gli effetti di zaleplon, zopiclone e melatonina, non sulla base della loro capacità di indurre il sonno, ma rispetto al loro impatto sulle performance psicomotorie ed al tempo necessario per ritornare allo stato precedente la loro somministrazione, risulta che tali sostanze possono essere utilizzate, sempre sotto controllo medico, come supporto dai membri di un equipaggio durante le operazioni di trasporto aereo.
L’utilizzo di tali farmaci deve avvenire secondo precise raccomandazioni. Per facilitare il sonno nei soggetti che hanno a disposizione un minimo di otto ore prima del successivo impegno lavorativo, è consigliato l’uso di 5-7,5 mg di zopiclone. Invece, nei soggetti che hanno a disposizione un periodo di riposo inferiore alle otto ore, ma superiore a tre ore, possono essere utilizzati 10 mg di zaleplon. Lo zaleplon può anche essere usato, nei soggetti che lo preferiscono, quando il periodo di riposo a disposizione è più lungo. Tuttavia, a causa della sua breve durata di azione, è meno indicato nell’indurre un sonno prolungato.
Sebbene la melatonina si sia dimostrata molto promettente come sostanza ipno-inducente, attualmente il suo utilizzo è ancora piuttosto limitato, a causa delle ancora scarse informazioni circa il suo meccanismo di azione ed i suoi possibili effetti collaterali. Allo stato attuale delle conoscenze esistono pertanto sostanziali e profonde incertezze relativamente all'impiego clinico di melatonina. Al momento non esistono infatti indicazioni precise al suo impiego in nessun ambito clinico. In particolare l'uso indiscriminato di melatonina da parte del personale aeronautico può comportare gravi rischi per la sicurezza del volo.
In ogni caso, l’uso prolungato di questi farmaci da parte del personale di volo, oltre che dei passeggeri, non sembra essere consigliabile, a causa degli effetti controproducenti sulle performance cognitive e, quindi, sulla sicurezza del volo.
 

                                                 Dr. Giuseppe Caruso

 

Bibliografia:

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