Aspetti medico-aeronautici della melatonina

BIOCHIMICA, SINTESI E METABOLISMO 

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) è stata isolata per la prima volta da Lerner et al. nel 1958 da tessuto pineale bovino ed è un ormone ( dal greco “hormain” che significa stimolare ). Gli ormoni possono essere prodotti chimici semplici o molto complessi e sono prodotti da cellule raggruppate in veri e propri organi ghiandolari appositi ( tiroide, paratiroide, ipofisi, timosurrene, gonadi, epifisi o ghiandola pineale, ecc.) che, attraverso il loro lavoro metabolico, producono sostanze specifiche le quali invece di riversarsi all’esterno dell’organismo ( es.: il sudore ) o all’interno di una cavità di esso ( succhi gastrici o bile ), si riversano nel torrente circolatorio. Tramite questa rete di collegamento gli ormoni raggiungono la loro sede di azione venendo riconosciuti dalle cellule ricercatrici poste all’interno di altri organi stimolandone, diminuendone e regolandone le attività.
Gli ormoni quindi sono da considerarsi veri e propri messaggeri chimici che stabiliscono le correlazioni umorali fra le diverse parti dell’organismo. Il nome “melatonina” deriva dalla sua capacità di stimolare i melanociti della cute di rana. La melatonina è prodotta principalmente dalla ghiandola pineale o epifisi e, in minor misura, dalla retina e da specifiche cellule presenti nel tratto gastro-intestinale (cellule APUD).
La ghiandola pineale è un piccolo organo di forma conica che si trova all’estremità posteriore della volta del III° ventricolo nel cervello. Ha una lunghezza di circa 1 cm. ed un peso di 0.5 gr. E’ interessante sapere che nell’epifisi dell’adulto si trovano concrezioni calcaree (sabbia cerebrale) che, aumentando con l’età, vanno di fatto a sostituire la porzione cellulare della ghiandola e riducono quindi in maniera qualitativa e quantitativa la sintesi e la secrezione della melatonina. Tale dato concorda anche con gli studi dei ricercatori i quali hanno scoperto che l’attività dell’epifisi diminuisce con il passare degli anni, fino ad atrofizzarsi in vecchiaia. La sintesi di melatonina è notevolmente influenzata dalle condizioni ambientali in cui si trova il soggetto: diminuisce all’esposizione alla luce ed invece aumenta al buio. A questa sua peculiarità è di fatto legata la sua principale funzione conosciuta al momento: quella di “cronobiotico”, regolatore del ritmo sonnoveglia.
La produzione ritmica di melatonina è regolata dal ciclo ambientale "luce-oscurità" (generalmente giorno-notte). Il segnale luminoso (o la sua assenza) viene trasmesso dalla retina al nucleo ipotalamico soprachiasmatico e di qui alla ghiandola pineale. La luce inibisce la produzione di melatonina mentre il buio ne stimola la sua produzione. La produzione di melatonina è indipendente dal sonno e dalla veglia ma dipende esclusivamente dalla presenza o meno di luce nell'ambiente circostante. La concentrazione plasmatica di melatonina, nel soggetto adulto sano, durante il giorno è di 10 pg/ml e durante la notte di 30-120 pg/ml. La produzione gastro-intestinale di melatonina è probabilmente regolata dal transito alimentare e dalla quantità di triptofano (precursore della melatonina) contenuto negli alimenti. Durante l'inverno l'incremento serale di melatonina è ritardato di circa 1 ora e 1/2 rispetto all'estate. La produzione di melatonina è massima nell'infanzia e si riduce progressivamente nell'età adulta e presenta bassissime concentrazioni nell'età avanzata (circa 1/5 rispetto ai valori dell'adulto). La melatonina è rapidamente metabolizzata dal fegato (90% al primo passaggio) e presenta una emivita plasmatica media di circa 0.54-0.67 ore. Esistono enormi differenze interindividuali di assorbimento e catabolismo della melatonina. Dati epidemiologici indicano che una dose massima di circa 100 mg / die è generalmente ben tollerata dal soggetto adulto.

FISIOLOGIA E CLINICA

Si ritiene che l'azione principale svolta dalla melatonina sia una aspecifica depressione dell'attività cerebrale con facilitazione all'addormentamento infatti agisce sui mediatori del sistema nervoso centrale, sul sistema ormonale e soprattutto, sul sistema immunitario.
Inoltre, la somministrazione di melatonina in animali ha determinato bradicardia , ipotensione (forse causata dalla riduzione della produzione cerebrale di serotonina che ha una azione stimolante) e riduzione della secrezione pancreatica di insulina. Studi sperimentali nell'uomo suggeriscono che la melatonina esercita una discreta azione sedativa ed ipnotica accelerando l'inizio del sonno, protraendolo senza particolari problemi al risveglio. La somministrazione di 2-10 mg. di melatonina in bambini con problemi del sonno ha determinato un significativo miglioramento del ciclo nictemerale. La somministrazione di melatonina in soggetti adulti sofferenti di insonnia non ha invece prodotto alcun effetto benefico. E' stato dimostrato che la melatonina esercita un potente effetto di scavenger (eliminatore) dei radicali liberi dell'ossigeno. Siccome in numerosi processi patologici (invecchiamento, neoplasie, immunopatie, aterosclerosi, etc.) è presente una ossidazione di proteine funzionali (acidi nucleici, oncogeni, lipoproteine, etc.), la melatonina è stata proposta come ormone anti-ossidazione. Tuttavia, al momento, non esistono studi clinici controllati che supportano una qualsiasi azione benefica in tal senso. In particolare, l'impiego della melatonina nella cura di alcuni tipi di tumori è ancora in fase sperimentale e sono necessari ulteriori e approfonditi studi prima di una risposta definitiva. Infine la presunta azione regolatrice del sistema immunitario e di stimolazione dell'attività sessuale non ha al momento alcun sostegno scientifico convincente.

IMPIEGO DELLA MELATONINA IN AMBITO AERONAUTICO
 
La produzione circardiana della melatonina ed il suo effetto ipno-inducente ha da tempo suggerito una sua possibile funzione di controllo di alcune attività primariamente circardiane dell'uomo come il sonno e la veglia ed ha stimolato i ricercatori a valutare gli effetti della somministrazione di melatonina sui ritmi circardiani. L'impiego personale, auto-somministrato e non controllato clinicamente, di melatonina ha presentato negli ultimi anni un enorme sviluppo. Nel 1995 è stato calcolato che negli Stati Uniti almeno 20 milioni di persone assumevano regolarmente melatonina. Il giro di affari indotto dalla sua vendita è di circa 200-350 milioni di dollari / anno. Siccome la melatonina non è stata approvata come sostanza terapeuticamente attiva dalla Food and Drug Administration non esiste alcuna standardizzazione posologica nè sulle modalità d'impiego. Inoltre, essendo una sostanza ormonale, non può essere essere brevettata e quindi l'industria farmaceutica non sembra avere particolare interesse nell'approfondimento scientifico e clinico del suo uso nell'uomo. Negli Stati Uniti la melatonina può essere venduta come prodotto "da banco" similmente a quanto avviene per le vitamine o per altri tipi di integratori alimentari. Al contrario in Europa la sua vendita per l'impiego non clinico è generalmente vietata. L'unico impiego medico-aeronautico della melatonina è stato rivolto principalmente al trattamento dell'effetto "jet lag". Un recente studio anonimo condotto in ambito aeroportuale ad Oklahoma City indica che circa il 10% del personale di volo fa regolare uso di melatonina. E' stato osservato che, dopo voli a lungo raggio, l'assunzione da parte dei passeggeri di melatonina prima di andare a letto (in base all'orario del luogo di destinazione) ha migliorato la qualità del sonno e diminuito il tempo necessario per riacquistare un normale ritmo circardiano (sonno-veglia). Al contrario, per gli equipaggi degli aerei a lungo raggio che viaggiano con frequenza in aree geografiche a diverso fuso orario, l'uso di melatonina può ulteriormente alterare il ritmo circadiano determinando danni considerevoli dello stato psico-fisico (riduzione del livello di attenzione, volontà e capacità di discernimento). L'uso di melatonina per il personale soggetto a turni nictemerali (controllori di volo, personale di terra, etc.) è ancora più controverso. Studi preliminari indicano che la somministrazione di melatonina in tempi e dosi inadeguate può causare gravi danni alla funzione di attenzione con gravi conseguenze sulla performance lavorativa. Inoltre, siccome numerosi farmaci ed alcune condizioni cliniche possono profondamente modificare l'assorbimento e quindi le concentrazioni plasmatiche di melatonina, il suo impiego deve essere fatto sotto stretto controllo medico e con estrema cautela.
Le concentrazioni plasmatiche di melatonina possono essere attualmente misurate con estrema precisione tramite vari sistemi quali RIA (radio-immuno-essay), HPLC (cromatografia ad alta risoluzione), spettrografia di massa. La misurazione di melatonina nel plasma e specialmente nella ghiandola pineale ha una notevole importanza medico-legale e forense. Infatti, in caso di decesso, la misurazione delle concentrazioni di melatonina può far risalire al periodo in cui si è verificato il decesso. A tal fine particolarmente precisa è la misurazione della concentrazione di melatonina nella ghiandola pineale che non é influenzata dalla somministrazione esogena.

CONCLUSIONI

Allo stato attuale delle conoscenze esistono sostanziali e profonde incertezze relativamente all'impiego clinico di melatonina. Al momento non esistono indicazioni precise al suo impiego in nessun ambito clinico. In particolare l'uso indiscriminato di melatonina da parte del personale aeronautico può comportare gravi rischi per la sicurezza del volo.

 
                            Dr. Giuseppe Caruso